Çalısmada dipeptil peptidaz - 4 (DPP-4) enzim inhibitörünün ilk temsilcisi olan
sitagliptinin sağlıklı ratlara artan dozlarda uygulanmasını takiben canlı ağırlık ve kan
glikoz düzeyleri üzerine olası etkileri ile in vitro rat lenfositlerinde tek hücre jel
elektroforez (Comet) yöntemi ile olası genotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmıstır.
Bu amaçla ortalama 229,26 ± 28,92 g canlı ağırlığında 2 – 3 aylık toplam 40 adet
erkek Wistar-Albino rat kullanıldı. Ratlar doğal gün ısığından yararlanmaları sağlanarak 22
ºC (± 2) tutuldu ve standart rat yemi ile içme suyu ad libitum olarak verildi. Ratlar her
grupta 10 adet olacak sekilde 4 gruba ayrıldı. Grup 1; kontrol olup sadece 1 mL serum
fizyolojik (%0,9), Grup 2; 1 mg/kg dozda, Grup 3; 10 mg/kg dozda ve Grup 4; 100 mg/kg
dozda sitagliptinin aktif sekli olan sitagliptin fosfat monohidrat, ağızdan 1 mL serum
fizyolojik ile birlikte 36 gün boyunca uygulandı. Çalısma sonunda elde edilen değerlerin
ortalama ± standart hataları verildi. Gruplar arasındaki farklılıklar SPSS 11.5 paket
programında One-Way ANOVA varyans analizinde Duncan testi ve t-testi kullanılarak
değerlendirildi. P<0.05 altındaki değerler anlamlı kabul edildi.
Canlı ağırlıkları değerleri bakımından; uygulama öncesi (0. gün) gruplar arasındaki
farklılıkların 36. günde benzer sekilde devam ettiği, hatta 3’üncü grup ile kontrol grubu
arasındaki farkın ortadan kalktığı belirlendi. Canlı ağırlık artısının %10 – 20 aralığında ve
en az % 10.05 ile Grup 2’de (P<0.01), kontrol, Grup 3 ve Grup 4’te ise sırası ile % 10.62,
% 13.62 – 18.59 oranında (P<0.001) olduğu tespit edildi. Kan glikoz değerleri bakımından;
36. gün sitagliptin uygulama gruplarının kendi arasında ve kontrol grubu ile 4’üncü grup
(P>0.05) arasında fark olmadığı saptandı. Kan glikoz değeri artısının % 2.5 – 14.25
aralığında ve en az % 2.5 ile Grup 3’de, Grup 2 ve kontrol grubunda ise sırası ile % 9.37 ve
% 14.25 (P>0.05), Grup 4’te ise % 7.53 (P<0.05) düzeyinde olduğu tespit edildi. Ratlarda
36. gün elde edilen lenfositlerde genetik hasar indeks (GHĐ) değerleri bakımından; gruplar
arasında fark (P<0.001) olduğu belirlendi. GHĐ’nin sırası ile genotoksik etkinliği bilinen
47
H2O2–pozitif kontrole göre (3.38) en az kontrol grubunda (0.72), bunu Grup 3 (1.15), Grup
4 (1.54) ve Grup 2’nin (1.97) izlediği saptandı.
Uygulama sonunda (36. gün) tüm gruplarda ratların normal fizyolojik canlı ağırlık
düzeyine erisemediği ve % 10 – 20 aralığındaki canlı ağırlık artısının fizyolojik gelisim
süreci içinde kaldığı dikkate alınarak, sitagliptinin artan doz uygulamalarında önemli
derecede canlı ağırlık artısı veya azalmasına neden olmadığı saptandı. Kan glikoz
düzeylerinde sitagliptin uygulama öncesi göre artıs oranlarının (% 2.5 – 14.25) fizyolojik
kan glikoz aralığında kaldığı, özellikle ratlardaki canlı ağırlık artısı ve kontrol grubu ile
karsılastırıldığında, etkin ve yüksek dozlarda sitagliptinin doza bağlı olarak kan glikoz
düzeyinde önemli derecede artıs veya azalmaya neden olmadığı, dolayısı ile hipoglisemi
riskinin oldukça düsük olduğu tespit edildi. Đn vivo rat lenfositlerinde hasarlı hücre oranları
ve GHĐ değerlerinin artan dozlarda sitagliptin uygulaması ile aynı yönde artıs
göstermediği, dolayısı ile DNA hasarının direkt olarak ilaç uygulamasına bağlı olmadığı;
diabet olusturulmus hayvanlarda farklı süre ve dozlarda sitagliptinin kullanımını içeren
daha kapsamlı çalısmalara gereksinim olduğu kanısına varılmıstır.
This study aimed to find out the possible effects of stagliptin, the first
representative of dipeptidyl peptidase (DPP-4) enzyme inhibitors, on body mass and blood
glucose concentrations of rats. Similarly it is intended to measure the genetotoxic effects of
stagliptin using single-cell gel test (Comet Assay).
Forty male Wistar-Albino rats, 2 – 3 months old, weighting 229.26 ± 28.92 g, were
used in this study. Rats were fed by standart rat food and tap water was given ad libidum.
Rats were allocateted into four groups each containing 10 rats. Group 1, control, was given
only 1 ml of % 0.9 NaCl solution, Group 2: at 1 mg/kg dose, Group 3; at 10 mg/kg dose
and Group 4: at 100 mg/kg dose active form of sitagliptin’s sitagliptin mono phosphate
with 1 ml % 0.9 NaCl orally during 36 days were given. At the end of the study achieved
values’ mean standard deviations were determined and differences between groups were
assesed on SPSS 11.5 packet programme in One-Way ANOVA variance analysis by
Duncan test and t-test. The values under P<0.05 were assumed significant.
In terms of the alive body mass values it was determined that pre application
differences between groups kept going similar in 36th day, moreover the differences
between 3th group and control group have vanished.The results of increasing alive body
mass were between % 10 and % 20 and minimum % 10.05 in group 2 and % 10.62, %
13.62, % 18.59 by order of in control group, group 3 and group 4 were stated. In terms of
blood glucose values there were no significant difference both between group control and
group 4 and between all sitagliptin applying groups own were determined (P>0.05). It was
stated that increasing blood glucose was between % 2.5 and % 14.25 and minimum in
group 3 as % 2.5, % 9.37 and % 14.25 by order of in group 2 and group control (P >0.05),
however it was in the level of % 7.53 (P<0.05) in group 4. In terms of the Genetic Damage
Index (GDI) values were stated as 3.38 in H2O2–positive control group and as 0.72
minimum in control group and % 1.15, % 1.54, % 1.97 by order of group 3, group 4 and
group 2.
49
At the end of the application (36th day) by considering in all groups rats couldn’t
reach to physiological alive body mass level and increasing were between % 10 and % 20
stated in physiological development period, increasing doses of sitagliptin did not cause
any increasing or decreasing on alive body mass were determined. By comparing blood
glucose levels with sitagliptin pre application it was stated that increasing ratio standed in
physiological blood glucose interval, especially alive body mass in rats and when it has
been compared with control group, active and high doses of sitagliptin did not cause
importantly increasing or decreasing on blood glucose level, thus its hypoglicaemic risk
was rather low. It was determined that damaged cell ratio and GDI values in in vitro rat
leucocytes didn’t change in the same way, consequently DNA damage did not relate
directly to drug application; in diabetes developed animals, during different periods and in
different doses including sitagliptin use more comprehensive studies’s necessarity was
determined.
