DOKSORUBİSİN KARDİYOTOKSİSİTESİNİN ÖNLENMESİNDE DEKSRAZOKSAN VE SİLİMARİN ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRMALI OLARAK ARAŞTIRILMASI

Abstract

Antrasiklinler (ANT) grubunda yer alan Doksorubisin (DOKS), pek çok kansere karşı oldukça etkili olmasına rağmen, diğer kanser ilaçları gibi çok sayıda yan etkileri bulunmaktadır. Bu yan etkiler arasında hayatı tehdit etmesi bakımından en önemlisi kardiyotoksik yan etkidir. DOKS’un kardiyotoksik etkilerinin önlenmesi ya da azaltılmasında kullanılan Deksrazoksan (DEKS)’in tıpkı DOKS gibi Topoizomeraz (Top) II enziminin katalitik inhibitörü olması olması nedeniyle, bu ilaçların birlikte kullanılması durumunda DOKS’un kanser hücreleri üzerindeki etkilerinin azalabileceği endişesine neden olmuştur. Bu bakımdan, DOKS kardiyotoksisitesine karşı kalbi koruyucu etkileri olan ancak TopII enziminin aktivitesi üzerinde etkisi olmayan yeni ajanlara ihtiyaç duyulduğu açıktır. Bu nedenle bu çalışmada antioksidan özelliklere sahip Silimarin (SİL)’in DOKS kardiyotoksisitesine karşı kalbi koruyucu etkileri DEKS ile karşılaştırmalı olarak araştırıldı. Ayrıca, SİL’in kalbi koruyucu etkisinde TopIIβ enziminin rolü değerlendirildi. Bu amaçla, 45 adet 6-8 haftalık Balb/c ırkı fare rastgele seçilerek 6 gruba ayrıldı. Grup I (Kontrol grubu, n=5): Bu gruptaki hayvanlara toplamda 6 hafta süren deneyin ilk 2 ve son 2 haftasında haftada iki doz olmak üzere intraperitoneal (ip) yolla serum fizyolojik (SF) uygulandı. Ayrıca, deney süresi boyunca hergün gavajla SF uygulandı. Grup II (DOKS grubu, n=10): Bu gruptaki hayvanlara deneyin ilk 2 ve son 2 haftasında haftada iki doz olmak üzere ip yolla 3 mg/kg dozda DOKS uygulandı. Grup III (DEKS grubu, n= 5): Bu gruptaki hayvanlara deneyin ilk 2 ve son 2 haftasında haftada iki doz olmak üzere ip yolla 30 mg/kg dozda DEKS uygulandı. Grup IV (DOKS+DEKS grubu, n= 10): Bu gruptaki hayvanlara deneyin ilk 2 ve son 2 haftasında haftada iki doz olmak üzere ip yolla 3 mg/kg dozda DOKS uygulanmasına ilaveten DOKS uygulamalarından 30 dakika önce intraperitoneal yolla 30 mg/kg dozda DEKS uygulandı. Grup V (SİL grubu, n=5): Bu gruptaki hayvanlara 6 hafta boyunca hergün gavajla 100 mg/kg dozda SİL uygulandı. Grup VI (DOKS+SİL grubu, n=10): Bu gruptaki hayvanlara deneyin ilk 2 ve son 2 haftasında haftada iki doz olmak üzere ip yolla 3 mg/kg dozda DOKS uygulanmasına ilaveten deney süresi boyunca hergün gavajla 100 mg/kg dozda SİL uygulandı. DOKS grubunda kalp dokusunda karşılaşılan en belirgin histopatolojik değişiklikler; kardiyomiyositlerde sitoplazmik vakuolizasyon, hiyalin nekrozu ve miyositolizis şeklindeydi. Miyokardiyumda diffuz dağılım gösteren bu değişikliklere çoğunlukla sol ventrikulus duvarı ve interventriküler septumda rastlandı. DEKS ve SİL uygulamalarının kalp dokusunda karşılaşılan histopatolojik değişikliklerin hem yaygınlığını hem de şiddetini belirgin olarak azalttığı saptandı. TnT ve TnI birincil antikorları ile boyanan kalp kesitleri değerlendirildiğinde; DOKS grubunda hem TnI hem de TnT immunoreaktivisinin oldukça azaldığı ortaya kondu (p˂0,001). DEKS ve SİL uygulamalarının Tn kayıplarını belirgin olarak azalttığı dikkati çekti (p˂0,001). DNA hasarını gösteren γH2Ax ifadesi değerlendirildiğinde; DOKS grubunda kardiyak hücrelerin tamamına yakınında yoğun γH2Ax ifadesi saptandı (p˂0,001). DEKS ve SİL uygulamalarının γH2Ax ifadesini belirgin olarak azalttığı ortaya kondu (p˂0,001). Deney grupları TopIIβ enzim düzeyi bakımından karşılaştırıldığında; DEKS ve SİL uygulamalarının kalp dokusu örneklerinde TopIIβ enzim düzeyini belirgin olarak azalttığı görüldü. Bununla birlikte, DEKS grubunda TopIIβ enzim düzeyi SİL grubuna göre daha az idi. Bu sonuçlar, SİL’in kardiyak hücrelerde TopIIβ enziminin ifadesini azaltarak DOKS kardiyotoksisitesine karşı koruyucu etki gösterdiğini düşündürdü.