Sıçanlarda Metotreksat Kullanımının Neden Olduğu Sinir Sistemi Dejenerasyonuna Agmatinin Etkisi

Abstract

Amaç: Kemoterapötik tedavinin yaygın yan etkilerinden biri merkezi sinir sistemi nörotoksisitesini ve periferal nöropatiyi içeren nörodejenerasyondur. Bu çalışmada kemoterapötik bir ajan olan Metotreksat (MTX) ile oluşturulan nörotoksisite ve periferal nöropatide Agmatinin (AgM) terapötik etkinliğinin incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada Wistar albino cinsi erkek sıçanlardan kontrol, MTX, AgM ve MTX-AgM (n=10) olmak üzere 4 deney grubu oluşturulmuştur. MTX gruplarına, 3 hafta boyunca, haftada 1 kez 37,5 mg/kg MTX intraperitonal (i.p) enjeksiyonu uygulanarak kimyasal nöropati modeli oluşturulmuştur. Sonrasında, tedavi gruplarına 1 hafta boyunca, günde 2 doz 40 mg/kg AgM (i.p) uygulanmıştır. Deney süresince siyatik fonksiyonel indeks (SFI), açık alan (OF) nosiseptif testleri; AgM uygulamasının bitimiyle su labirenti ve rotarod davranış testleri uygulanmıştır. Siyatik sinirden gerçekleştirilen elektrofizyolojik ölçümlerden sonra denekler sakrifiye edilerek siyatik sinir ve omurilik dokuları alınmıştır. Dokulardaki bazı apoptotik ve mitofajik yolak proteinlerinin ekspresyon seviyeleriyle ve histopatolojik değişimler belirlenmiştir. Bulgular: MTX uygulamasının, siyatik sinir dokusunda akson çapını, miyelin kılıf kalınlığını, miyelinli sinir lif çapını azaltığı; dolayısıyla nosiseptif ağrı algısında, sinir ileti hızında ve SFI skorunda düşüşe neden olduğu gözlemlenmiştir. MTX uygulanan gruplarda AgM’in akson çapında, miyelinli kılıf kalınlığında, nosiseptif ağrı algısında, sinir ileti hızında ve SFI skorunda artış sağladığı gözlemlenmiştir. MTX uygulamasıyla azalan lokomotor aktivite, öğrenme ve hafıza becerilerinin AgM uygulamasıyla arttığı gözlemlenmiştir. MTX uygulamasının apoptotik yolakta anlamlı olmayan bir aktivite artışına ve mitofaji ile ilgili yolakta anlamlı bir değişime neden olmadığı görülürken; MTX-AgM uygulamasının apoptozu baskıladığı gözlemlenmiştir. Omurilik dokusu torakal bölgede MTX nedenli oluşan dejeneratif değişikliklerekarşı AgM’nin terapötik etki gösterdiği gözlemlenmiştir. Sonuç: AgM’in, MTX’la indüklenen nörodejenerasyonda umut vadeden bir terapötik etkinliği olduğu gözlemlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Metotreksat, Agmatin, Siyatik sinir, Omurilik, Periferal Nöropati, Nörodejenerasyon.