Hipoksinin meme kanseri hücre dizisinde Wip1 fosfataz ve ‘DNA hasarı cevabının’ regülasyonu üzerine etkilerinin araştırılması

Abstract

Solid tümörlerin karakteristiği olarak bilinen tümör hipoksisi radyoterapi ve kemoterapiye direnç oluşturmakta ve tipik olarak kötü prognozla da ilişkili olarak görülmektedir. PPM1D/Wip1 fosfataz (Protein phosphatase 1D magnesium dependent/wild type p53 induced phosphatase) özellikle genotoksik stresle p53’e bağlı olarak indüklenir ve DNA hasarı sonrası, p53’ün ATM/ATR kinazlarca başlatılan aktivasyonunu kapatmada önemli rol oynayarak DNA hasarı cevabını (DDR) sonlandırır. Wip1 aşırı ifade edildiğinde onkogen özelliği kazanmakta ve DDR ile p53’e bağlı tümör süpresör cevapları (apoptozis ve senesens) inhibe edebilmektedir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda hipoksi koşullarının Wip1 fosfatazı aşırı ifade eden tümörlerde DDR’nin regülasyonunu ve kemoterapiye cevabı nasıl etkilediği konusunda hemen hemen hiçbir çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle Wip1 fosfatazı aşırı ekspresse ettiği bilinen meme kanseri hücre dizisi MCF-7’de hipoksi koşullarında Wip1’in inhibitörü GSK2830371 (GSK) ile baskılanmasının DNA hasarı cevabının regülasyonunda ve kemoterapötik ajan Doksorubisin’le birlikte apoptozis ve senesens üzerine etkileri araştırılmıştır. MCF-7 hücrelerinde GSK+Doksorubisin uygulamasının hem normoksik hem de hipoksik koşulda sinerjistik etki göstererek apoptozis ve senesensi DDR’ın önemli elemanlarından γH2AX fosforilasyonunu takiben Chk2-p53-p21 aktivasyonuyla artırdığı ve hücre döngüsünün S fazında belirgin bir artış sağladığı tespit edilmiştir. Bu veriler GSK’nın Wip1’i aşırı ifade eden hipoksik tümörlerde de oldukça iyi bir kombinasyon ajanı olabileceğine işaret etmektedir.